Đội tuyển Argentina mở màn vòng loại World Cup 2022 bằng cuộc tiếp đón Ecuador. Sau khi Ocampos đem về quả phạt đền, Messi sớm ghi bàn từ chấm phạt đền.

Đây là trận thứ ba liên tiếp anh lập công cho đội tuyển sau khi tìm đến mành lưới Brazil và Uruguay hồi cuối năm ngoái.

Lần đầu tiên Messi góp mặt ở vòng loại World Cup là giải đấu năm 2006 khi Jose Pekerman ngồi trên băng ghế huấn luyện. La Pulga lúc đó 19 tuổi ra mắt ở lượt trận thứ 2 trong trận thua Paraguay 0-1. Anh vào sân với 10 phút còn lại, thay cho Cesar Delgado.

Trong quá trình dẫn dắt Argentina đến World Cup 2010 ở Nam Phi, Messi có trận ra mắt ở lượt đầu tiên gặp Chile tại Monumental.

Ngày hôm đó, anh phối hợp tuyệt vời với Juan Roman Riquelme, người lập cú đúp từ đá phạt trực tiếp. Messi được thay bằng Saviola sau 83 phút thi đấu.

Tại vòng loại World Cup 2014, Messi đã là chúa tể của đội tuyển dưới thời Alejandro Sabella, người trao cho anh chiếc băng đội trưởng.

Trong trận ra mắt, một lần nữa trước Chile trên sân của River Plate, Messi ghi một bàn thắng và kiến tạo cho Gonzalo Higuain, tác giả của cú hat-trick.

Messi không có mặt trong trận ra mắt trên đường đến Nga 2018 mà chỉ xuất hiện trở lại ở lượt đấu thứ 5. Vẫn trước đối thủ Chile, Messi đóng góp một pha kiến tạo trong chiến thắng 2-1 với các bàn của Angel Di Maria và Gabriel Mercado.