Vào ngày 16/10/2004, Messi có trận ra mắt với tư cách là cầu thủ đội một Barca gặp Espanyol khi mới 17 tuổi 3 tháng và 22 ngày. Kể từ đó, tiền đạo người Argentina đã đối đầu với Real Madrid tới 45 lần thuộc 4 giải đấu khác nhau.

Khi có Messi trên sân trong 45 trận đó, Barca thắng 19, nhiều hơn Real Madrid 4 trận (15), 11 trận còn lại kết thúc với tỷ số hòa.

Ở Champions League, người hâm mộ mới chỉ được chứng kiến hai lần La Pulga đối đầu với đội bóng áo trắng, đó là vòng bán kết mùa giải 2010/11 mà đội bóng do Pep Guardiola dẫn dắt giành chiến thắng chung cuộc.

Tại La Liga, Messi duy trì lợi thế trước Los Blancos. Trong 29 lần giáp mặt, anh giành chiến thắng 14 trận, Real Madrid thắng 9 và 6 trận kết thúc với tỷ số hòa. Ở Cúp Nhà vua và Siêu Cúp Tây Ban Nha, mọi thứ thay đổi khi trong cả hai giải đấu, CLB áo trắng đều giành chiến thắng.

Cuối cùng, Messi đã ghi tổng cộng 26 bàn thắng vào lưới Real Madrid, thực hiện 14 pha kiến tạo và nhận 14 thẻ vàng, chưa bao giờ bị truất quyền thi đấu.

Tuy nhiên, trong 3 mùa giải cuối cùng khoác áo Barcelona, Messi đều không thể ghi bàn trước Real Madrid, tổng cộng là 7 trận liên tiếp.

Bây giờ Messi sẽ đối mặt với Los Blancos trong một hoàn cảnh mới mẻ, đó là cùng PSG chạm trán ở vòng 1/8 Champions League.